Дорога, на которой сейчас находится Московский проспект, возникла ещё до существования Петербурга как дорога на Великий Новгород. В районе построенных в XIX веке Московских ворот начинался собственно Московский тракт.
В первой половине XVIII века застройка на Московском тракте тянулась только от Сенной площади до Фонтанки, южнее шумел лес, а на месте осушённых в 1730-е годы болот в районе Лиговского канала, пересекавшего дорогу, зеленели огороды.
В 1838 году на новой границе города установили Московские триумфальные ворота. После окончания строительства железной дороги до Москвы, транспортное значение Московского тракта резко упало, и южнее обводного канала вместо дач стали появляться мелкие фабрики, заводы, мастерские, территория превратилась в промышленный район.
В 1961 году южная граница района отодвинулась к Пулковским высотам, и территория Московского района приобрела своё современное очертание. А в 1975 году с открытием монумента героическим защитникам Ленинграда на площади Победы получил логическое завершение Московский проспект.
